王璐华　童如镜　沈菊芳　

(上海市华东医院药剂科　上海200040) 字串6

关键词　老年痴呆症　阿尔茨海默病　血管性痴呆　药物治疗

中图分类号: R971 　　文献标识码: A 　　文章编号: 10082049X(2003) 0420233203 字串9

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近年来,我国人民平均寿命明显延长,老年人在人口构成中所占比例增高,老年痴呆症的患者人数也随之递升。老年痴呆,心、脑血管疾病和恶性肿瘤已成为老年人致残、致死的四大疾病。而老年痴呆症已成为常见的死亡原因的第四位。90 年代初,上海65 岁以上老年人的痴呆患病率为4. 69 % ,痴呆发病率为1. 15 %。目前,全世界约有5000 多万的老年人患有老年痴呆症,已成为不容忽视的问题。老年期痴呆根据病因不同,可分为以下四种类型[1 ] : ①阿尔茨海默症,即老年性痴呆; ②血管性痴呆; ③混合型痴呆; ④其他,如脑外伤,中毒,维生素B 族缺乏,脑积水,帕金森病,慢性病毒脑炎等引起的痴呆。老年期痴呆根据症状可分为两类: ①因认知功能减退所致记忆,智能下降的痴呆; ②为非认知性症状,即行为精神方面的痴呆。随着对老年痴呆症的不断研究和综合治疗经验的积累,治疗老年痴呆症药物的品种及使用情况也在不断的变化发展[2 ] 。由于老年期痴呆临床特点及发病机理的差异造成在治疗上的侧重不同。

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1 　老年性痴呆(阿尔茨海默病,AD) 的药物治疗

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1. 1 　胆碱酯酶抑制剂(CHEI) : 字串9

1. 1. 1 　他克林( Tacrine) 　是1993 年FDA 专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第1 个药物[3 ] 。非选择性可逆性的胆碱酯酶抑制剂,口服后可透过血脑屏障进入大脑,抑制胆碱酯酶活性,但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性,限制了它的应用,至今尚未进入中国市场。

1. 1. 2 　多奈哌齐(安理申,aricept) 　是1996 年12月FDA 批准的第2 个用于治疗老年性痴呆的药物[4 ] ,与他克林相比,它具有更好的选择性和专属性,此药外周抗胆碱酯酶活性较小,半衰期长,服用方便且耐受性好,肝毒性较小,可改善轻度AD 的认知和日常生活综合能力。最初4～6 周5 mg·d - 1 ,逐渐加至10 mg·d - 1 ,睡前服可减少胃肠道不适,失眠病人则建议白天服用。国内已投入临床使用。 字串5

1. 1. 3 　重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon) 　是FDA 批准的第3 个用于老年痴呆症的CHEI ,一种新型“假性不可逆”脑内乙酰胆碱选择性抑制剂,对肝脏的不良反应要低于前两者,且耐受性好,无外周活性[5 ] 。起始剂量为1. 5 mg bid ,4 周内调整,最大剂量为6 mg bid。曾就艾斯能对治疗合并有血管危险因素AD 患者的有效性和安全性进行研究[6 ] ,发现在治疗12 周时高剂量治疗组治疗效果明显,艾斯能对各类痴呆患者均有效,对不合并血管危险因素(VRF) 者,临床疗效更明显(认知、日常生活能力、疾病严重程度) 。国内已投入临床使用。 字串7

1. 1. 4 　石杉碱甲(双益平,huperzine A) 　中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱,是我国自行研制的目前最有前途的治疗AD的药物[7 ] ,口服活性高,作用时程长,副作用小,有中枢选择性。上海医科大学中山医院神经内科关于双益平对不同记忆力障碍患者的记忆力改善效果进行临床观察[8 ] ,发现其治疗记忆力障碍的效果显著(其有效率为60. 8 % ,脑复康组为35. 3 %) 。

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1. 1. 5 　加兰他敏(galantamine) 　国外曾采用随机双盲试验[9 ] ,对阿尔茨海默症有显著疗效。它可透过血脑屏障,提高脑中的乙酰胆碱水平而改善动物和人的学习记忆功能。

1. 2 　M1 受体激动剂据报道,选择性的M1 受体激动剂可能通过调节正常淀粉样前体蛋白的形成过程,而缓慢下调AD 病人大脑神经元的变性过程。此类药物均处于临床试验阶段。

1. 2. 1 　xanomeline 　是目前发现的最有效的M1 受体激动剂之一。它通过减少突触后末端受体乙酰胆碱,加速乙酰胆碱循环。采用双盲法和安慰剂对照试验表明,服用高剂量的本品后,AD 患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠道不适以及心血管方面的不良反应,部分患者中断了治疗。尝试用透皮吸收的贴剂亦可较好控制血药浓度。 字串1

1. 2. 2 　SR - 46659A 　此药对M1 受体具有选择性及中、高度亲和力,而对心脏的M2 受体的亲和力要比M1 受体小6 倍。该药在法国被用于治疗AD。 字串9

1. 3 　神经营养因子 字串9

1. 3. 1 　脑活素(cerebrolysin) 　本品为脑蛋白水解酶,可直接通过血脑屏障进入脑神经细胞,促使神经细胞蛋白质合成,使已损伤但未变性的神经细胞恢复功能;同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度,改善脑能量供应,增加腺苷酸环化酶的活性,有利于脑细胞记忆功能的恢复。可改善血管性痴呆及老年性痴呆的记忆功能、情绪、疲劳等症状,耐受性较好,偶见过敏反应及轻度发热反应。 字串7

1. 3. 2 　血活素(爱维治) 　是从小牛血清中提取而得的,是一种大脑所特有的肽能神经营养药物,能以多种方式作用于中枢神经系统,调节和改善神经元的代谢,促进突触的形成,诱导神经元的分化,并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒性的损害,其神经营养活性可以延缓AD 进程。

2 　血管性痴呆(VD) 的药物治疗

2. 1 脑血管扩张药主要能改善脑功能,增加脑血流量 字串2

2. 1. 1 　钙拮抗剂　尼莫地平(nimodipine) 为脑循环损伤保护剂,易透过血脑屏障,明显增加脑血流量,改善缺氧引起的记忆障碍。临床研究表明其对中重度痴呆患者有确切疗效,特别是对选择性回复记忆实验方面进行得较好的患者疗效更好。另外,哌嗪类钙拮抗剂,如脑益嗪(cinnarizine) ,盐酸氟桂嗪(西比灵) 不仅能改善缺血性中风的预后,也可改善某些痴呆病人的认知功能。对血管平滑肌有扩张作用,能显著地改善脑循环及冠脉循环。

2. 1. 2 　黄嘌呤(xanthine) 衍生物　具有血管舒张作用,可促进微循环,对脑能量代谢有改善作用。目前这类药物进入临床研究的有丙戊茶碱(propentofyl2line) 和登布茶( denbufylline) ,其对认知症状和总体功能改善的疗效[10 ] ,尤其对VD 疗效较好。 字串3

2. 1. 3 　银杏叶制剂　其作用机制可能与多种药理作用有关,有研究表明,银杏叶制剂的短期静脉注射就能改善病人的日常生活,降低抑郁程度,并使记忆力好转。有报道:在研究老年痴呆症晚期患者的治疗方法中,发现银杏叶制剂具有通畅血管等功能,在延缓老年人大脑衰老,增强记忆力方面具有常规药物难以实现的效果。张雪玲等对80 例诊断为老年期痴呆患者进行了达纳康对其促智及提高ADL 能力的疗效观察[11 ] ,对照表明达纳康治疗老年期痴呆具有促智和提高日常生活能力的作用。

2. 2 　大脑代谢调节剂　主要能改善认知功能

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2. 2. 1 　麦角生物碱类药物(ergoloid mesylates) 　①氢化麦角碱( hydergine ,喜得镇) : 属抗肾上腺素类药,对多巴胺和52羟色胺受体有兴奋效应,对α2肾上腺素受体有阻断效应,可改善受损害的脑代谢功能,缩短脑循环时间,对急慢性脑血管病后的功能,智力减退及与老年化有关的精神退化有效。② 尼麦角林(nicergolin ,脑通) :主要扩张脑毛细血管,增加脑供血,改善脑对能量和氧的利用。阻滞α受体,并增加cAMP 的作用,临床上对痴呆病人的抑郁情绪和注意障碍等周边症状有一些改善。一般认为对于治疗VD 作用较好,且不良反应少,有轻度胃肠道不适,长期用药耐受性及安全性均较好。 字串2

2. 2. 2 　阿米三嗪及萝巴辛(Duxil ,都可喜) 　通过增加大脑组织氧供应,改善脑代谢和微循环而改善皮层电活动及精神运动表现和行为,增强脑细胞功能。它对老年人智力障碍(如记忆力丧失,记忆力降低,注意力及集中力减退) 确有一定疗效。

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2. 2. 3 　吡咯烷(pyrrolidine) 类衍生物　该类药物毒性极低,无严重不良反应,直接作用于大脑皮层;增加神经传递;调节离子流,并具有激活和修复神经细胞的作用,可推迟缺氧性记忆障碍的产生,提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。临床研究发现它能改善记忆功能,对痴呆有一定的近期效果,而长期用药对认知功能的效应不明显。在许多国家用作抗痴呆药物,在美国则较少使用,有报道提及该类药物能提高注意力。目前临床使用的有吡拉西坦(pirac2etam ,脑复康) , 茴拉西坦(aniracetam ,三乐喜) ,奥拉西坦(oxiracetam) 。普拉西坦(pramiracetam) 目前国内正在研制之中。此外,吡硫醇(脑复新) , 氯酯醒(meclofenox2ate) 等对于改善认知功能亦有一定疗效。 字串9

3 　对症治疗药物

针对痴呆的精神症状的不同而选择不同的药物,如:焦虑不安,睡眠不良时,可在医生指导下选用抗焦虑药及助眠药。情绪抑郁时,可选用抗抑郁药,由于痴呆患者多为老年人,要选择不良反应少而轻的药物。可用5 羟色胺再摄取抑制剂或者选用以博乐欣(盐酸文拉法辛) 主要是去甲肾上腺素和5 羟色胺双重再摄取抑制剂。有幻觉、妄想以及攻击行为等症状时,应选择抗精神病药。 字串8

4 　治疗注意事项 字串3

早期诊断,早期治疗;应定期评估疗效以帮助判断药效;一般初次疗程为2～3 个月,如3 个月后毫无进步,可考虑加量、加药或换药;如有效,应在严密监测药物不良反应条件下坚持用药。对重型病例开始即可合并用药。开始治疗时应逐渐加量;选药时应考虑药物不良反应及价格;合并用药时应兼顾不同药理作用,如并用“CHEI (改善递质) + 促智药(改善细胞代谢) + 血管活性药物(或抗氧化剂) ”等;作好对症治疗(如精神行为药物) 及护理。

5 　研究中的药物 字串8

5. 1 　AD 治疗的发展AD 的病因目前还不清楚,其治疗涉及到各学科。近年来,人们企图通过AD 的病理组织学,生物学,遗传学等研究来治疗AD ,但均处于实验阶段。随着对AD 发病机制及病因的深入研究,老年性痴呆用药正向多靶位发展[12 ] 。 字串8

5. 1. 1 　抗β2淀粉样蛋白产生的药物　β2淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP) 经蛋白质水解而来,抑制所涉及的蛋白酶可预防β2淀粉样蛋白形成。在组织培养中已经找出能减少β2淀粉样蛋白形成的抑制剂;另外是预防可溶性的β2淀粉样蛋白集聚。潜在的治疗药物是刚果红。 字串3

5. 1. 2 　自由基清除剂和抗氧化药物　超氧化物歧化酶( SOD) 和SOD 结合物如PEG - SOD ,类SOD的Sc - 52608 均是自由基有效的清除剂。而清除自由基的抗氧化剂类主要有维生素E、维生素C、β胡萝卜素及微量元素硒等。大量临床实验表明:此类药物可以有效的保护大脑,预防和治疗老年性痴呆。

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5. 1. 3 　雌激素替代疗法　研究发现雌激素疗法对AD 病人具有抗忧郁焦虑、扩张改善脑循环、调节炎性反应、恢复神经元功能等作用。目前有周期疗法和连续疗法两类。有单独使用雌激素,周期加服孕激素或复合雌激素、孕激素连续给药等方法。雌激素的剂型较多,有口服片、贴剂和乳剂等,研究提示,口服较其他剂型较好,尤其是含马烯雌酮的口服片有较强的神经营养作用,可明显促进皮质神经细胞的生长,调节其认知功能。开始治疗时宜采用较低的有效剂量,若效果不佳可酌情加量,对有栓塞或肝病史者以小剂量或皮肤吸收的剂型为好。此外还可将雌激素和CHEI 合用,以加强缓解疾病的效果,现已取得较好的综合评价。 字串9

5. 1. 4 　抗炎治疗　近年研究认为,AD 的组织破坏与炎症反应和免疫机制有关。抑制炎症是开发非甾体类固醇的目标,如抑制小胶质细胞活性的丙戊茶碱[13 ] 。 字串8

5. 1. 5 　神经元新生(neurogenesis) 的研究　这是带有根本性的治疗记忆减退,具有十分巨大的潜力,在国外也尚属起步阶段。

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5. 1. 6 　目前国内正在研究应用的一些天然药物及含这些成分的中成药,例如复方海蛇胶囊,系采用南海半环海蛇和玉足海参作为原料,经生物工程手段制成的纯天然海洋制品,用于治疗增龄相关的记忆减退,阻止其向老年痴呆发展,初步的临床使用表明其对痴呆病人的脑功能恢复确有一定促进作用。另外,对于老年期痴呆还可从防止或延缓病情发展的角度去配合治疗。对老年性痴呆的治疗应该是综合性的,它应包括社会,心理,康复,药物等各个方面[14 ] 。对VD 最重要的是有效地控制脑血管病的发生,即控制脑血管病的危险因素,如高血压,糖尿病,高脂血症,肥胖,吸烟,高盐饮食等。从治疗效果而言,比其他类型的老年性痴呆相对乐观一些,可应用一些改善脑血液循环的药物,抗氧化和去自由基的药物,结合一些改善大脑功能的促智药物,并辅以心理治疗,社会关心,可取得一定疗效。相信,随着自由基理论与心脑血管密切相关的深入研究、细胞因子基因工程的进一步发展及类胆碱能新药的不断涌现,将为老年痴呆症治疗领域的研究开拓广阔的前景。 字串6

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